Katalin Karikó

1.1. Zaman Kanak-kanak dan Pendidikan

Bapa beliau, János, seorang penjual daging, manakala ibunya seorang penyimpan kira. Bapa beliau pernah dihukum kerana terlibat dalam Revolusi Hungary 1956. Karikó cemerlang dalam sains semasa pendidikan rendahnya, meraih tempat ketiga di Hungary dalam pertandingan biologi. Beliau mula menunjukkan minat mendalam terhadap sains sejak kecil, terutamanya tentang "apa yang ada di dalam haiwan," dan menganggap proses ayam bertelur sebagai sesuatu yang mengujakan.

Pada tahun 1973, beliau mendaftar di Universiti József Attila (kini Universiti Szeged) di Szeged, di mana beliau menerima ijazah Sarjana Muda Sains (BSc) dalam biologi pada tahun 1978 dan ijazah Doktor Falsafah (PhD) dalam biokimia pada tahun 1982. Semasa di universiti, beliau menerima "Biasiswa Republik Rakyat" dari 1975 hingga 1978. Beliau bekerja dengan Jenő Tomasz dan meneruskan penyelidikan pascadoktoralnya di Institut Biokimia, Pusat Penyelidikan Biologi (BRC) Hungary. Dari 1978 hingga 1985, beliau disenaraikan sebagai aset perisikan oleh polis rahsia Kementerian Hal Ehwal Dalam Negeri III Komunis Hungary, sesuatu yang beliau dakwa dipaksa lakukan kerana takut akan kesan terhadap kerjayanya atau tindakan balas terhadap bapanya. Beliau mendakwa tidak memberikan maklumat kepada mereka dan tidak aktif sebagai ejen.

2.1. Kerjaya Awal di Hungary dan Penghijrahan

Pada tahun 1985, makmal beliau di BRC kehilangan dana, dan Karikó mencari pekerjaan di institusi di negara lain. Ekonomi Hungary pada masa itu, di bawah sistem satu parti sosialis, mengalami kemerosotan teruk, menyebabkan pemotongan bajet yang besar di Pusat Biologi Szeged. Beliau juga tidak lagi dibenarkan menghadiri persidangan di luar negara. Pada 17 Januari 1985, tepat pada hari ulang tahunnya yang ke-30, Karikó diberhentikan kerja kerana tiada dana penyelidikan RNA dan hasil penyelidikan yang tidak memuaskan.

Setelah menulis surat permohonan kerja kepada pelbagai profesor di Eropah dan Amerika, beliau ditawarkan jawatan penyelidikan pascadoktoral oleh Robert J. Suhadolnik dari Universiti Temple di Philadelphia. Karikó meninggalkan Hungary menuju Amerika Syarikat bersama suami dan anak perempuannya yang berusia dua tahun. Mereka membawa wang tunai sebanyak 900 GBP yang disumbat di dalam patung beruang teddy anak perempuannya, hasil jualan kereta mereka, kerana kerajaan Hungary pada masa itu melarang pengeluaran wang tunai melebihi 100 USD ke luar negara. Mereka juga menukar mata wang di pasaran gelap. Setibanya di Amerika, mereka tiada saudara-mara dan terpaksa bergantung pada wang tersebut sehingga gaji pertama Karikó dikeluarkan sebulan kemudian. Suami beliau, seorang jurutera, terpaksa bekerja sebagai pencuci pada mulanya untuk menyokong keluarga. Karikó sendiri mengakui bahawa beliau ingin melarikan diri pada minggu pertama di Amerika kerana perbezaan budaya dan kemudahan makmal yang lebih baik di Hungary.

2.2. Penyelidikan dan Cabaran di Universiti Pennsylvania

Antara 1985 dan 1988, Karikó adalah felo pascadoktoral di Universiti Temple di Philadelphia. Beliau terlibat dalam ujian klinikal di mana pesakit AIDS, penyakit hematologi, dan sindrom keletihan kronik dirawat dengan RNA beruntai dua (dsRNA). Pada masa itu, ini dianggap penyelidikan yang memecah tanah, walaupun mekanisme molekul induksi interferon oleh dsRNA tidak diketahui, kesan antivirus dan antineoplastik interferon telah didokumentasikan dengan baik.

Pada tahun 1988, Karikó menerima tawaran pekerjaan di Universiti Johns Hopkins tanpa terlebih dahulu memberitahu Suhadolnik, penasihat makmalnya di Temple. Suhadolnik mengancam untuk melaporkan beliau kepada pihak imigresen AS, mendakwa beliau berada di AS "secara haram", dan kemudiannya berbuat demikian. Akibatnya, tawaran kerja dari Johns Hopkins ditarik balik. Suhadolnik terus "memfitnah Karikó, menjadikannya mustahil untuk beliau mendapatkan jawatan baru" di institusi lain. Dari 1988 hingga 1989, beliau bekerja di Universiti Sains Kesihatan Perkhidmatan Beruniform di Bethesda, Maryland, di mana beliau bekerja dengan interferon protein isyarat.

Pada tahun 1989, beliau diupah oleh Universiti Pennsylvania untuk bekerja dengan ahli kardiologi Elliot Barnathan dalam RNA utusan (mRNA). Pada tahun 1990, sebagai profesor adjung di Sekolah Perubatan Perelman di Universiti Pennsylvania, Karikó menyerahkan permohonan geran pertamanya di mana beliau mencadangkan penubuhan terapi gen berasaskan mRNA. Sejak itu, terapi berasaskan mRNA telah menjadi minat penyelidikan utama Karikó. Walau bagaimanapun, pada tahun 1990-an, mRNA tidak lagi mendapat perhatian kerana ramai penyelidik, bioteknologi, dan syarikat farmaseutikal meragui potensinya. Walaupun disokong oleh Elliot Barnathan (yang meninggalkan UPenn pada 1997) dan David Langer (yang kemudian mengupahnya), Karikó mendapati sukar untuk mendapatkan dana. Beliau pada mulanya berada di landasan untuk menjadi profesor penuh, tetapi selepas penolakan geran berulang kali, universiti menurunkan pangkatnya pada tahun 1995. Ini adalah satu penghinaan baginya, kerana beliau dipecat daripada jawatan "ketua makmal" dan gajinya dipotong secara drastik. Walaupun begitu, beliau memilih untuk kekal dan meneruskan penyelidikan mRNA beliau. Beliau menghabiskan Krismas dan Malam Tahun Baru di makmal, menulis permohonan geran. Semasa tempoh ini, beliau juga didiagnosis dengan kanser dan menjalani dua pembedahan, manakala suaminya terperangkap di Hungary selama enam bulan kerana masalah visa. Beliau menyatakan bahawa beliau "benar-benar berjuang" pada masa itu.

2.3. Kolaborasi dengan Drew Weissman dan Penemuan Utama

Pada tahun 1997, beliau bertemu Drew Weissman, seorang profesor imunologi yang baru tiba di Universiti Pennsylvania. Pertemuan mereka berlaku secara kebetulan di mesin fotokopi, di mana mereka mula berbual dan membandingkan kerja masing-masing. Walaupun status akademik Karikó di Pennsylvania kekal rendah, Weissman mempunyai dana yang mencukupi untuk menyokong eksperimennya, membolehkan mereka memulakan kerjasama penyelidikan. Gabungan kepakaran imunologi Weissman dan biokimia Karikó ternyata sangat berkesan. Mereka berdua berjuang untuk memajukan teknologi ini, menyelesaikan masalah satu demi satu, dan akhirnya mendapat pengiktirafan. Weissman pernah mengulas, "Kami terpaksa berjuang sepanjang jalan." Ketekunan Karikó dianggap luar biasa berbanding norma keadaan kerja penyelidikan akademik. Elliot Barnathan, bekas penyelia Karikó, memuji beliau sebagai "benar-benar luar biasa... Beliau sentiasa sangat ingin tahu. Beliau membaca dengan rakus. Beliau sentiasa mengetahui teknologi terkini atau kertas kerja terkini, walaupun dalam bidang yang sama sekali berbeza, dan beliau akan menggabungkan dua dan dua dan berkata, 'Mengapa kita tidak melakukan ini?' Atau, 'Mengapa kita tidak mencuba formulasi ini?'"

Sebelum tahun 2005, masalah utama dengan penggunaan terapeutik mRNA yang dicadangkan ialah penggunaan *in vivo* menyebabkan tindak balas keradangan. Wawasan utama timbul apabila Karikó menumpukan perhatian mengapa RNA pemindah (tRNA), yang digunakan sebagai kawalan dalam eksperimen, tidak menimbulkan tindak balas imun yang sama seperti mRNA. Satu siri kajian penting bermula pada tahun 2005 menunjukkan bahawa walaupun mRNA sintetik sangat meradang, tRNA tidak meradang. Karikó dan Weissman menentukan bagaimana pengubahsuaian nukleosida tertentu dalam mRNA menyebabkan tindak balas imun yang berkurangan: dengan menggantikan uridin dengan pseudouridin. Penemuan penting mereka mengenai pengubahsuaian kimia mRNA untuk menjadikannya tidak imunogenik telah ditolak oleh jurnal *Nature* dan *Science*, tetapi akhirnya diterima oleh penerbitan *Immunity* pada tahun 2005.

Satu lagi pencapaian penting oleh para penyelidik ialah pembangunan teknik penyampaian untuk membungkus mRNA dalam nanopartikel lipid, sistem penyampaian ubat farmaseutikal novel untuk mRNA. mRNA disuntik ke dalam titisan lemak kecil (nanopartikel lipid) yang melindungi molekul rapuh sehingga ia dapat mencapai kawasan badan yang dikehendaki. Mereka menunjukkan keberkesanannya pada haiwan. Pada tahun 2008, mereka juga mendapati bahawa menggantikan uridin mRNA dengan pseudouridin bukan sahaja mengurangkan keradangan tetapi juga meningkatkan kecekapan penghasilan protein yang diingini. Penemuan ini, yang dikenali sebagai "teknik Karikó-Weissman", telah dipatenkan oleh Universiti Pennsylvania pada tahun 2012.

2.4. Penglibatan di BioNTech

Karikó dan Weissman mengasaskan sebuah syarikat kecil, RNARx, dan pada tahun 2006 dan 2013 menerima paten untuk penggunaan beberapa nukleosida yang diubah suai untuk mengurangkan tindak balas imun antivirus terhadap mRNA. Mereka menerima dana sebanyak 1.00 M USD daripada NIH, yang Karikó sendiri sebut sebagai "geran pertama dan terakhir" yang berjaya beliau peroleh. Tidak lama selepas itu, Universiti Pennsylvania menjual lesen harta intelek kepada Gary Dahl, ketua syarikat pembekal makmal yang akhirnya menjadi Cellscript. Beberapa minggu kemudian, Flagship Pioneering, syarikat modal teroka yang menyokong Moderna, menghubungi beliau untuk melesenkan paten tersebut, di mana Karikó terpaksa memberitahu mereka bahawa ia tidak lagi tersedia.

Pada awal 2013, Karikó mendengar tentang perjanjian 240.00 M USD Moderna dengan AstraZeneca untuk membangunkan mRNA faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF). Karikó menyedari bahawa beliau tidak akan mendapat peluang untuk mengaplikasikan pengalamannya dengan mRNA di Universiti Pennsylvania. Oleh itu, beliau menerima tawaran untuk menjadi naib presiden di BioNTech RNA Pharmaceuticals di Jerman, manakala suaminya kekal di Philadelphia. Apabila beliau memberitahu Universiti Pennsylvania tentang keputusannya, beliau diejek dengan kata-kata, "BioNTech bahkan tidak mempunyai laman web rasmi." Walaupun begitu, beliau meneruskan langkah ini. Sejak 2019, beliau dinaikkan pangkat menjadi naib presiden kanan di syarikat tersebut. Penyelidikan beliau telah meningkatkan keupayaan penyelidikan BioNTech secara signifikan. Pada tahun 2017, Karikó dan beberapa penyelidik dari BioNTech dan Universiti Pennsylvania menunjukkan bahawa vaksin mRNA dapat melindungi tikus dan monyet daripada virus Zika.

Pada Oktober 2023, Karikó menjadi profesor di Universiti Szeged di Hungary.

3.1. Kemajuan Teknologi mRNA

Penyelidikan Karikó, terutamanya mengenai pengubahsuaian nukleosida, mempunyai impak yang luas dengan implikasi potensi untuk bidang seperti penjanaan sel stem pluripoten, dan terapi gen berasaskan mRNA, serta "kelas ubat baru". Kerja Karikó meletakkan asas bagi BioNTech dan Moderna untuk mencipta mRNA terapeutik yang tidak mendorong tindak balas imun. Ini termasuk penemuan utama mereka mengenai pengubahsuaian nukleosida (menggantikan uridin dengan pseudouridin) yang menekan imunogenisiti RNA. Pada tahun 2012, beliau berjaya membangunkan methylpseudouridine, versi pseudouridine yang lebih baik, yang membolehkan penghasilan protein yang lebih berkesan. Teknologi ini kini digunakan dalam vaksin COVID-19.

3.2. Sumbangan kepada Pembangunan Vaksin COVID-19

Pada tahun 2020, teknologi Karikó dan Weissman digunakan dalam vaksin untuk COVID-19 yang dihasilkan oleh BioNTech dan rakan kongsinya Pfizer dan oleh Moderna. Vaksin mRNA dibangunkan dan diluluskan untuk digunakan pada kelajuan yang belum pernah terjadi sebelumnya, dan menunjukkan keberkesanan lebih 90%. Berkat hasil penyelidikan mereka, reka bentuk asas vaksin COVID-19 dapat disiapkan hanya dua hari selepas maklumat genom virus didekodkan pada 13 Januari 2020. Ujian klinikal untuk keselamatan manusia dimulakan pada 16 Mac 2020, sebelum gelombang pertama wabak di Jepun. Ini adalah kontras yang ketara dengan sejarah pembangunan vaksin mRNA sebelum COVID-19, yang melalui tempoh percubaan dan kesilapan yang panjang.

Selain vaksin untuk penyakit berjangkit, mRNA mempunyai potensi aplikasi dalam rawatan kanser, penyakit kardiovaskular dan metabolik, termasuk iskemia. Walau bagaimanapun, pada Mei 2024, satu kajian semula mengenai pengubahsuaian utama utusan untuk menurunkan imunogenisiti terapi mRNA, iaitu pengenalan N1-methylpseudouridine, penyelesaian yang membolehkan pembangunan vaksin mRNA terhadap COVID-19, melaporkan bahawa sekurang-kurangnya dalam kes vaksin melanoma, pengenalan 100% methylpseudouridine menyebabkan pertumbuhan kanser dan metastasis berbanding vaksin mRNA yang tidak diubah suai.

5.1. Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan

Perhimpunan Nobel di Institut Karolinska mengumumkan pada 2 Oktober 2023 bahawa Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan 2023 dianugerahkan kepada Katalin Karikó dan Drew Weissman atas pembangunan teknologi mRNA. Pada 16 April 2024, Katalin Karikó mendermakan lebih daripada 500.00 K USD yang beliau terima daripada Hadiah Nobel beliau kepada alma maternya, Universiti Szeged. Beliau menyatakan, "Anugerah adalah untuk menarik perhatian kepada sains."

5.2. Anugerah dan Penghormatan Utama Lainnya

Berikut adalah senarai anugerah dan penghormatan utama yang diterima oleh Katalin Karikó:

Selain itu, beliau juga menerima pengiktirafan sebagai Warganegara Kehormat bagi Kisújszállás (2020), Daerah Csongrád-Csanád (2021), dan Szeged (2021). Beliau juga dianugerahkan Ijazah Kedoktoran Kehormat oleh Universiti Szeged (2021) dan Universiti Duke (2021).